Project R-9585

De microgliale c-'ASC'-ade hypothese voor Alzheimer dementie en gerelateerde Tauopathieën: Microgliale ASC inflammasoom activatie verergert tau pathologie in vivo (Onderzoek)

Hier analyseren we de actieve rol van microgliosis in tau-gedreven pathologie om nieuwe therapeutische doelen voor tauopathieën, waaronder de ziekte van Alzheimer, te identificeren. De actieve rol van microglia in het pathogenetische proces van AD en in de Abeta-Tau-ontstekingstriem wordt steeds meer als therapeutisch doel nagestreefd. Zeer nieuwe inzichten in de link tussen amyloïde pathologie en microgliosis werden eerder gegenereerd, hetgeen aantoont: (i) de cruciale rol van NLRP3 / ASC-inflammasoom bij Abeta-geïnduceerde microgliosis (Halle et al, Nat. Immunol., 2008), (ii) een actieve rol van NLRP3 / ASC-inflammasoom in de ontwikkeling van amyloïde pathologie (Heneka et al, Nature, 2013) en (iii) door inflammasoom geïnduceerde ASC-aggregatie door cross-seeding geïnduceerde Abeta-aggregatie (Venegas et al, Nature, 2017). Hoewel tau en Abeta-sequenties sterk verschillen, worden hun aggregaten gekenmerkt door een gemeenschappelijke 'amyloïde' structuur. We veronderstellen nu dat (i) Tau-zaden ASC-inflammasoom activeren vergelijkbaar met ABeta-aggregaten, dat (ii) inflammasoomactivatie actief bijdraagt aan tau-pathologie in vivo en tenslotte dat (iii) ASC-spikkels Tau met kruiselings zaad. Met behulp van onze interne expertise zullen we tau-geïnduceerde inflammasoomactivering analyseren als een actieve bijdrager van tau-pathologie en het onderliggende mechanisme vaststellen. We kunnen daardoor ASC-inflammasoom-remming identificeren als een interessant doelwit voor tauopathieën en in het bijzonder AD omdat het tegelijkertijd 3 sleutelprocessen van de pathogenetische cascade remt, d.w.z. Abeta, tau en microgliosis.

01 januari 2019 - 31 december 2022