Project R-11610

Microglia als doelwit om excessieve synaptische eliminatie in de ziekte van Alzheimer te voorkomen (Onderzoek)

Microglia, de residente immuuncellen van de hersenen, zijn betrokken bij het handhaven van een goede hersenfunctie en cellulaire communicatie. Onder fysiologische omstandigheden snoeien microglia synapsen om overbodige en zwakke synapsen te elimineren. Synaptisch snoeien is essentieel voor het vormen en onderhouden van een efficiënt neuronaal netwerk. Met name neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer en schizofrenie, zijn in verband gebracht met overmatig microgliaal synaptisch snoeien, resulterend in een wereldwijd verlies van synaptische dichtheid, gekenmerkt door een geleidelijke cognitieve stoornis. Interessant is dat onze voorlopige gegevens aantonen dat DISC1- expressie in microglia cruciaal is voor het handhaven van fysiologische niveaus van synaptisch snoeien, mogelijk via remmende fosfodiesterase (PDE) activiteit. Hoewel bekend is dat bepaalde mutaties in DISC1 cognitieve achteruitgang bij knaagdieren veroorzaken, is herhaaldelijk aangetoond dat PDE-remming de cognitie verbetert en wordt voorspeld dat dit synaptisch snoeien belemmert. Als zodanig postuleren we dat, bij AD, verminderde DISC1-functie cognitieve achteruitgang veroorzaakt door PDEgemedieerde excessieve synaptische snoei. Dienovereenkomstig is ons doel om de PDE-functie te normaliseren om het fenotype van overmatig synaptisch snoeien te bestrijden. Dit zal excessief verlies van synapsen, kenmerkend voor AD, voorkomen.

01 januari 2021 - 31 december 2024