Project R-2103

Microfluorimetrische and biochemische studie van de membraanorganisatie van oligodendrocyten blootgesteld aan cholesterolmodulerende factoren (Onderzoek)

De transformerende groeifactor TGF- is een regulatoir cytokine dat fysiologische processen bevordert en anti-inflammatoire activiteiten vertoont. Kennis van de functie en de regeling van TGF- houdt therapeutische mogelijkheden in voor autoimmune aandoeningen zoals multiple sclerose. Sommige studies verbinden de TGF- receptorfunctie aan supramoleculaire structuren van lipiden en eiwitten in de membraan. Dit zijn de zogenoemde rafts. Deze rafts zijn gedefinieerd als kleine (10200 nm), heterogene domeinen die voornamelijk sterolen en sfingolipiden bevatten, en die cellulaire processen compartimentaliseren. In de literatuur is er substantiële evidentie te vinden betreffende de aanwezigheid van rafts in de membraan van oligiodendrocyten (OLGs). OLGs zijn de myelinevormende cellen in het centraal zenuwstelsel. Bij multiple sclerose is het juist de myeline die wordt afgebroken. De huidige kennis over de aanwezigheid en de functie van rafts in OLGs is hoofdzakelijk gebaseerd op detergentextractie en colocalisatie in beeldvorming. Het invasieve karakter van detergentmethoden en de beperkte resolutie die inherent is in de colocalisatie op pixelniveau doet echter vragen rijzen omtrent de interpretatie van de gerapporteerde resultaten. Cholesterol is een belangrijke component van rafts. De synthese ervan kan worden geblokkeerd door statines die worden gebruikt bij hypercholesterolaemie. Het gebruik van statines is gesuggereerd om multiple sclerose patiënten te behandelen maar het neuroprotectieve effect van statines is nog niet duidelijk. Cholesterol in de membraan kan ook worden beïnvloed door endogene processen. Lever X receptoren (LXRs) zijn sterolafhankelijke kernreceptoren die geactiveerd worden bij een te hoge concentratie van cholesterol in de cel. LXR doelgenen bevorderen de efflux van cellulaire cholesterol en dragen bij tot het handhaven van de sterolhomeostase. Zij kunnen ook worden geactiveerd door de synthetische agonist T0-901317 (T09). Dit project beoogt het ontwikkelen van nieuwe microfluorimetrische technieken voor het onderzoek van de membraanorganisatie (rafts) in levende cellen. Deze nieuwe methoden zullen worden aangewend voor het bestuderen van veranderingen in de membraanorganisatie van oligodendrocyten onder invloed van simvastatine of T09. Het effect van de cholesterolmodulatie op de werking van TGF- via de verdeling van de TGF- receptor over raft en non-raft, en op de door TGF- geïnduceerde apoptose zal worden onderzocht.

17 december 2009 - 31 december 2013