Project R-12182

Verkeerd gevouwen eiwitten in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A: vrijzetting van cathepsine B en demyelinisatie van perifere zenuwen. (Onderzoek)

In dit project wordt een nieuw target geïdentificeerd met een rol in de pathologie van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A), die veroorzaakt wordt door een duplicatie in het PMP22 gen. CMT1A wordt gekarakteriseerd door demyelinisatie van perifere zenuwen, waarbij ook veranderingen optreden in het fenotype van de Schwann cellen en de extracellulaire matrix, het endoneurium. In Schwann cellen met CMT1A werden aggregaten vastgesteld van het eiwit PMP22, tevens in nabijheid van lysosomen. In dit project wil ik aantonen dat deze opstapeling leidt tot een breuk in de lysosomale membraan en daaropvolgende vrijzetting van cathepsine B, een cysteïne protease die belangrijke componenten van de basale lamina kan degraderen: collageen type IV en laminine-211. Van deze twee eiwitten is bekend dat hun binding aan Gpr126, een G-proteïne gekoppelde receptor in de celmembraan van Schwann cellen, zeer belangrijk is om myelinisatie te stimuleren. Daarom is mijn hypothese dat de afbraak van collageen type IV en laminine-211 leidt tot daling in Gpr126 stimulatie, wat op zijn beurt leidt tot een verandering in genexpressie, Schwann cel fenotype en een andere samenstelling van het endoneurium, mede geproduceerd door Schwann cellen. Mijn project tracht om cathepsine B te identificeren als nieuw target in CMT1A, waarbij wij de eersten zijn om de link te leggen tussen de defecten in Schwann cellen, myelinisatie en veranderingen in extracellulaire matrix.

01 november 2021 - 31 oktober 2023