Project R-13660

Inhibitie van amyloïde geïnduceerde tau-pathologie in AD door modulatie van ApoE-afhankelijke lipidehomeostase: analyse van de EFFECTEN van VETTEN als een aanpasbaar doelwit voor preventie van AD. (Onderzoek)

De ziekte van Alzheimer treft miljoenen mensen wereldwijd, waarbij 1 op de 3 personen tijdens het leven door dementie wordt getroffen. Naast een enorme sociaal-economische uitdaging, legt dementie - met AD als meest voorkomende vorm - een dramatisch, verwoestend proces op aan de patiënt en zijn naasten. AD wordt biologisch gedefinieerd door amyloïde pathologie (A), tau- pathologie (T) en neurodegeneratie (N), en ontwikkelt zich progressief op een goed gedefinieerde spatio-temporele manier, gedefinieerd als ATN-progressie. In de afgelopen decennia is een sleutelrol weggelegd voor ApoE, een cruciale modulator van het lipidenmetabolisme en neuro-inflammatie bij AD. Dit project is een voortzetting van ons lopende project, waarin we een cruciale rol van ApoE in progressie langs de ATN-as hebben geponeerd en bestudeerd. We hebben daarbij geprofiteerd van een vermeende beschermende - functieverlies - ApoE chch-mutatie bij mensen, geïdentificeerd in een PS1-mutatiedrager, die niet evolueerde naar robuuste tau-pathologie en neurodegeneratie, en vooral werd gespaard van AD-symptomen tot de leeftijd van 70 jaar. jaar oud, ondanks een hoge amyloïdbelasting. Dit natuurlijke experiment bij mensen toont de mogelijkheid aan om progressie voorbij amyloïde pathologie bij mensen te stoppen en stelt een cruciale rol voor ApoE in dit proces. We richten ons op het identificeren van de rol van ApoE in progressie langs de ATN-as, voorbij amyloïde pathologie tot tau-pathologie. Onze voorlopige gegevens wezen op een robuuste rol van ApoE op amyloïde pathologie, en het meest interessante is dat onze voorlopige gegevens ook een rol suggereren van ApoE op door amyloïde geïnduceerde tau-pathologie. Aangezien ApoE een cruciale rol speelt in het lipidenmetabolisme in de hersenen, streven we er nu naar onze analyses verder uit te breiden door (i) de rol van ApoE-afhankelijke effecten op het lipidenmetabolisme die betrokken zijn bij progressie langs de ATN-as te analyseren met behulp van onze goed gekarakteriseerde preklinische modellen met ATN-pathologieën, gericht op amyloïde pathologie en amyloïde-geïnduceerde tau-pathologie. We houden daarbij rekening met het feit dat ApoE- afhankelijke effecten op het lipidenmetabolisme microglia-afhankelijk of microglia-onafhankelijk kunnen zijn, en zullen hun relatieve bijdrage bepalen. We zullen deze veranderingen vergelijken met (ii) veranderingen in lipiden in menselijk AD-weefsel. Ten slotte streven we ernaar om (iii) lipideroutes en lipidemodulatoren die betrokken zijn bij door amyloïde geïnduceerde tau-pathologie te identificeren als doelwitten voor het wijzigen van de progressie langs de ATN-as, door het lipidenmetabolisme te bestuderen als een doelwit voor AD-preventie.

01 januari 2023 - 31 december 2025