Project R-12960

Precisie preventie en het inhiberen van ziekteprogressie via de ATN-as: focus op ApoE, neuro-inflammatie en lipidenmetabolisme (Onderzoek)

Hersenen van AD-patiënten worden gekenmerkt door de progressieve ontwikkeling van amyloïd (A), tau (T) en neurodegeneratie (N) in de hersenen, of ATN-as, geassocieerd met een verwoestend ongeneeslijk ziekteproces. De amyloide fase gaat de ontwikkeling van tau-pathologie en neurodegeneratie, meer dan een decennium vooraf, wat een therapeutisch venster zonder symptomen biedt. Aangezien AD wordt gekenmerkt door onomkeerbaar verlies van neuronen, is (vroegtijdige) preventie de beste remedie. Hier gebruiken we 2 verschillende strategieën voor AD-preventie. De eerste strategie is gebaseerd een recent geïdentificeerde beschermende ApoE3chch-mutatie die in mensen de progressie van amyloïde naar volgende ATN-stadia verhindert, en bijgevolg het optreden van symptomen voorkomt. We gebruiken hier deze door de natuur geïdentificeerde 'preventieve therapie' als basis om innovatieve preventieve therapieën te ontwerpen. In een tweede benadering ontwikkelen en exploiteren we innovatieve inzichten over bloed gebaseerde biomerkers als proxy's voor AD-processen in de vroegste pre-pathologische fase, om zo patiënten te identificeren en te voorkomen dat amyloïde pathologie ontwikkelt. Hiertoe zullen we preklinische modellen analyseren die verschillende stadia van A tot ATN recapituleren, en het modificerende potentieel in ApoE ko- en ApoEchchKI-muizen bestuderen, evenals strategieën ontwerpen en evalueren die ApoE, lipiden en neuro-inflammatie wijzigen. Verder zullen we onze ultragevoelige technologieplatforms gebruiken om Aß- en tau-vormen te detecteren als biomerkers in bloed (BB-biomerkers) in de vroegste pre-pathologische stadia in preklinische modellen en bij mensen, en zullen we de impact van risicofactoren en preventiestrategieën op Aß en tau BB-biomerkers analyseren in menselijke cohorten. Samengevat bestuderen we hier 2 verschillende preventiestrategieën voor AD, gericht op ApoE, lipidenmetabolisme en neuro-inflammatie en bloed-gebaseerde biomerkers

08 juli 2022 - 31 december 2028