Project R-14197

De moleculaire knuffel tussen het ER en mitochondrieën in Charcot- Marie-Tooth type 1A (Onderzoek)

Eiwitmisvouwingen zijn een belangrijk kenmerk van neurodegeneratieve aandoeningen. De accumulatie van misgevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER) zorgt voor ER stress, waardoor de 'unfolded protein response' (UPR) wordt geactiveerd. Het ER maakt contact met mitochondrieën op gespecialiseerde plaatsen: mitochondria-geassocieerde membranen (MAM). Deze spelen een belangrijke rol in celhomeostase, calciumpathways, mitochondriale functie, UPR en ER stress. De exacte rol van MAM is onbekend, maar MAM-defecten werden reeds aangetoond in verschillende neurodegeneratieve aandoeningen. De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) is een demyeliniserende aandoening van het perifere zenuwstelsel, veroorzaakt door een duplicatie van het Perifere Myeline Proteïne 22 (PMP22) gen en kan niet behandeld worden. PMP22 is een aggregatie-gevoelig eiwit in het myeline dat door Schwann cellen geproduceerd wordt. Het is niet geweten hoe deze overexpressie leidt tot de abnormale myelineschede en dysfunctie van Schwann cellen in CMT1A. Dit project onderzoekt het effect van PMP22 overproductie en aggregatie in het ER op de UPR en op MAMafhankelijke signalling en functie in CMT1A Schwann cellen. De hypothese is dat PMP22 misvouwing in het ER bij CMT1A leidt tot activatie van de UPR en calcium-pathways, waarbij MAM een belangrijke rol spelen. Deze studie gebeurt op dierlijke en humane modellen, en kan nieuwe targets identificeren voor de ontwikkeling van een therapie voor CMT1A.

01 november 2023 - 31 oktober 2025