Project R-14952

Ontwikkeling en biologische evaluatie van een bibliotheek van PDE4D-isovorm-specifieke remmers voor de behandeling van multiple sclerose. (Onderzoek)

Huidige therapieën voor multipele sclerose (MS) steunen voornamelijk op ontstekingsremmers om de immuunaanvallen op myelineschedes rondom neuronen te remmen. Wij en anderen hebben aangetoond dat het molecule cAMP cruciaal is voor neuronale remyelinisatie en daaropvolgende regeneratie. De rol van fosfodiësterasen (PDE's), enzymen die cAMP afbreken, is hierbij van belang gebleken. Inhibitie van specifieke PDE4D isovormen zou een nieuwe behandeling voor MS kunnen bieden, zoals blijkt uit gen knock-out experimenten. Echter, geneesmiddelmoleculen die selectief een specifieke PDE4D isovorm remmen, zijn nog niet ontwikkeld. In dit project streven we naar de ontwikkeling van PDE4D isovorm-specifieke remmers gebaseerd op ons eerder ontdekte RICE01 compound, dat matige selectiviteit vertoont voor de PDE4D isovormen. Voortbouwend op deze structuur zullen we een bibliotheek van analogen creëren en screenen op PDE4D isovorm selectiviteit. Daarnaast zullen we een fluorescerend RICE01 analoog synthetiseren en de celstructuren ervan visualiseren met behulp van confocale fluorescentiemicroscopie. Ten slotte zullen de nieuw gesynthetiseerde PDE4D isovorm-specifieke remmers biologisch worden gevalideerd om hun vermogen tot het bevorderen van neuroplasticiteit en remyelinisatie vast te stellen. Deze inspanningen banen de weg naar een nieuwe therapeutische strategie voor MS, gericht op het herstellen van beschadigde neuronen door remyelinisatie in plaats van enkel het immuunsysteem te remmen.

01 oktober 2024 - 30 september 2028