Project R-15378

PDE4D-Signalering: Het Pad naar Myeline Regeneratie in Multiple Sclerose Verhelderen (Onderzoek)

Multiple sclerose (MS) is een chronische auto-immuunziekte van het centrale-zenuwstelsel (CZS) die gekenmerkt wordt door verlies van myeline, verstoorde differentiatie van oligodendrocyt precursorcellen (OPCs) en zenuwschade. Momenteel bestaat er geen therapie die de ziekteprogressie tegengaat of CZS schade omkeert, waardoor er een dringende behoefte is aan therapieën die myelineregeneratie stimuleren. Onze onderzoeksresultaten wijzen op een bevordering van OPCdifferentiatie naar myelinevormende oligodendrocyten en remyelinisatie door remming van het enzym PDE4D, resulterend in verhoogde cAMP-niveaus. Het precieze signaalpad geactiveerd door PDE4D-remming blijft echter onduidelijk en vormt het doel van deze studie. Mijn hypothese is dat behandeling met de PDE4D-remmer RICE01 via PKA- en EPAC-afhankelijke signaalpaden de differentiatie van humane geïnduceerde pluripotente stamcel (iPSC)-afgeleide OPCs en myelinisatie bevordert. Dit zal onderzocht worden door middel van fosfoproteoom- en kinoomanalyses met behulp van de STK PamChip Microarray, gevolgd door differentiële genexpressieanalyse via RNAsequencing. De biologische relevantie van deze signaalpaden zal worden beoordeeld door middel van CRISPR/dCas9-gen manipulatie in iPSC-OPC-culturen en hersencoupes. Dit project beoogt nieuwe eiwitten en genen te identificeren die myelineregeneratie stimuleren, waardoor nieuwe therapeutische doelwitten voor de behandeling van progressieve MS-patiënten worden onthuld.

01 november 2024 - 31 oktober 2028