Project R-4151

ElecXite: Moleculaire en cellulaire mechanismen van elektrische exciteerbaarheid in het hart en het centraal zenuwstelsel (Onderzoek)

De toenemende vergrijzing is, in Europa en daarbuiten, een thema dat duidelijk de gezondheidsagenda bepaalt. Cardiovasculaire aandoeningen en ziekten van het centraal zenuwstelsel (CZS) zijn koplopers wat betreft prevalentie en impact op de gezondheidszorg. Om de voorstaande uitdagingen succesvol het hoofd te kunnen bieden is een brede multidisciplinaire aanpak noodzakelijk die zowel een klinische als fundamenteel-wetenschappelijke benadering inhoudt en die de klassieke aflijning van disciplines overstijgt. Het huidige projectvoorstel brengt verschillende onderzoeksgroepen samen met diverse expertises, aanpak en methodologische benaderingswijzen die zowel basismechanismen als translatie naar een klinische setting garanderen en die allen gefocusseerd worden op een beter begrip van de elektrische signalisatie en exciteerbaarheid van hart en CZS. Het doel van dit project is om te komen tot een beter inzicht in de specifieke mechanismen van elektrische exciteerbaarheid in het hart en CZS, met focus op zowel de complexe moleculaire mechanismen, de geassocieerde celfysiologische aspecten, als op de meer integratieve fysiologische en pathofysiologische aspecten in vivo, verder aangevuld met in silico modelering. De betrokken onderzoeksgroepen hebben een gegronde expertise in specifieke aspecten van exciteerbaarheid, ionenkanalen en ionentransporteiwitten, zowel wat betreft de functie onder normale omstandigheden als de verstoorde functie bij aandoeningen van hart en CZS. Meer bepaald wordt gefocusseerd op de structuur-functie relatie van ionenkanalen in de context van hun complexe associatie met omgevende eiwitpartners, de cardiale exciteerbaarheid en orgaanhermodelering bij hartziekten (Karin Sipido, KULeuven), de modulatie van ionenkanalen door specifieke liganden (Jan Tytgat, KULeuven), de fysiologie en farmacologie van ionenkanalen in het CZS (Vincent Seuting, ULg), de intercellulaire communicatie via gap juncties en hemikanalen (Luc Leybaert, UGent), de inhibitorische ionotrope receptorkanalen en neurogliale ionenkanalen (Jean-Michel Rigo, UHasselt), synaptische plasticiteit en netwerk activiteit in het CZS (Serge Schiffmann, ULB), integratieve modelering van exciteerbaarheid en cardiale arrhythmieën (A. Panfilov UGent). De inclusie van Europese partner laboratoria scherpt verder de expertise aan op het vlak van een meer integratieve benadering naar het orgaan in toto (Marc Vos, Universiteit Utrecht), alsook wat betreft ischemische hartaandoeningen (Rainer Schultz, Justus-Liebig Universität Giessen) en synaptische transmissie in het CZS (Neil Marrion, Bristol University). Op diverse niveaus wordt de link naar translationeel-relevante benaderingen uitgewerkt op het vlak van zowel diagnostische uitwerking als het vinden van nieuwe therapeutische targets. De combinatie van studies die zowel het hart als het CZS omvatten is vrij uniek en heeft een belangrijke toegevoegde waarde. Verder genereert de uitwisseling van jonge wetenschappers tussen de diverse betrokken laboratoria een breed trainingsplatform die de samenwerking en multidisciplinaire benadering daadwerkelijk vorm geeft. De objectieven van het huidige consortium zijn gericht op het operationeel maken van een gemeenschappelijk onderzoeksprogramma, de uitwisseling van expertise, de toegang tot gemeenschappelijke methodieken en infrastructuur, de training van jonge veelbelovende wetenschappers en een streven naar optimale communicatie naar buiten toe. Het onderzoeksprogramma zit vervat in 5 werkpaketten. 1. Moleculaire architectuur van ionenkanalen, macrocomplexen en multi-kanaal interacties 2. Mechanismen van normale en abnormale pacemaking 3. Koppeling van Ca2+ homeostase en elektrische exciteerbaarheid 4. Ligand-geopereerde ionenkanalen bij de plasticiteit van elektrische exciteerbaarheid 5. Exploratie van nieuwe benaderingswijzen en moleculaire 'tools' die inzicht kunnen verschaffen in de betrokkenheid en rol van specifieke ionenkanalen bij normale en abnormale exciteerbaarheid

01 april 2012 - 31 december 2017